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Nature Computational Science volume 3, pagine 334–345 (2023)Citare questo articolo

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L’auto-organizzazione molecolare guidata da interazioni concertate tra molti corpi produce le strutture ordinate che definiscono sia la materia inanimata che quella vivente. Qui presentiamo un algoritmo di campionamento del percorso autonomo che integra l'apprendimento profondo e la teoria del percorso di transizione per scoprire il meccanismo dei fenomeni di auto-organizzazione molecolare. L’algoritmo utilizza il risultato delle traiettorie appena avviate per costruire, convalidare e, se necessario, aggiornare modelli meccanicistici quantitativi. Chiudendo il ciclo di apprendimento, i modelli guidano il campionamento per migliorare il campionamento di eventi rari di assemblaggio. La regressione simbolica condensa il meccanismo appreso in una forma interpretabile dall'uomo in termini di osservabili fisici rilevanti. Applicati all'associazione ionica in soluzione, alla formazione di cristalli di gas idrato, al ripiegamento dei polimeri e all'assemblaggio delle membrane e delle proteine, catturiamo i movimenti dei solventi a molti corpi che governano il processo di assemblaggio, identifichiamo le variabili della teoria classica della nucleazione, scopriamo il meccanismo di ripiegamento a diversi livelli di risoluzione e rivelare percorsi di assemblaggio concorrenti. Le descrizioni meccanicistiche sono trasferibili attraverso gli stati termodinamici e lo spazio chimico.

Comprendere come interazioni generiche ma sottilmente orchestrate cooperano nella formazione di strutture complesse è la chiave per guidare l'autoassemblaggio molecolare1,2. Come esperimenti al computer, le simulazioni di dinamica molecolare (MD) ci promettono visioni atomicamente dettagliate e imparziali dei processi di auto-organizzazione3. Tuttavia, la maggior parte dei processi di auto-organizzazione collettiva sono eventi rari che si verificano su scale temporali di molti ordini di grandezza più lunghi dei rapidi movimenti molecolari che limitano la fase di integrazione MD. Il sistema trascorre la maggior parte del tempo in stati metastabili e le transizioni stocastiche rare e rapide tra gli stati vengono raramente risolte in simulazioni MD imparziali, se non del tutto. Questi percorsi di transizione (TP) sono segmenti di traiettoria molto speciali che catturano il processo di riorganizzazione. L'apprendimento dei meccanismi molecolari dalle simulazioni richiede che la potenza computazionale sia focalizzata sul campionamento dei TP4 e sulla distillazione di modelli quantitativi da essi5. A causa dell’elevata dimensionalità dello spazio di configurazione, sia il campionamento che l’estrazione delle informazioni sono estremamente impegnativi nella pratica. Il nostro algoritmo affronta entrambe le sfide contemporaneamente. Costruisce in modo autonomo e simultaneo modelli meccanicistici quantitativi di eventi molecolari complessi, convalida i modelli al volo e li utilizza per accelerare il campionamento per ordini di grandezza rispetto alla normale MD.

La meccanica statistica fornisce un quadro generale per ottenere modelli meccanicistici a bassa dimensione di eventi di auto-organizzazione. In questo articolo, ci concentreremo sui sistemi che si riorganizzano tra due stati A e B (rispettivamente assemblati o disassemblati), ma generalizzare a un numero arbitrario di stati è semplice. Ogni TP che collega i due stati contiene una sequenza di snapshot che catturano il sistema durante la sua riorganizzazione. Di conseguenza, il meccanismo del percorso di transizione (TPE) è il meccanismo con la massima risoluzione. Poiché la transizione è effettivamente stocastica, quantificarne il meccanismo richiede un quadro probabilistico. Definiamo il committor pS(x) come la probabilità che una traiettoria entri per prima nello stato S, con S = A o B, rispettivamente, dove x è un vettore di caratteristiche che rappresentano il punto di partenza X nello spazio delle configurazioni, e pA(x) + pB(x) = 1 per la dinamica ergodica. Il committente pB riporta l'andamento della reazione A → B e predice il destino della traiettoria in modo markoviano6,7, rendendola la coordinata di reazione ideale8,9. Nel gioco degli scacchi, si può pensare al committente come alla probabilità, ad esempio, che il Nero vinca per determinate posizioni iniziali sulla scacchiera in partite ripetute10. I requisiti minimi per applicazioni oltre le simulazioni molecolari sono (1) che esista una quantità simile a un committer e (2) che la dinamica del sistema possa essere campionata ripetutamente, almeno nella direzione in avanti. La probabilità di diversi eventi possibili (A, B, …) dovrebbe quindi essere codificata almeno in parte (e quindi apprendibile in termini di) stato istantaneo X del sistema e la dinamica del sistema dovrebbe essere suscettibile di campionamento ripetuto, preferibilmente mediante un’efficiente simulazione al computer. Tuttavia, se si riesce a preparare ripetutamente un sistema reale con un controllo soddisfacente sulle condizioni iniziali, si può imparare a prevedere il probabile destino di questo sistema date le condizioni iniziali osservate e controllate utilizzando il nostro quadro.